Daratumumab (DARA) 是一類能夠與CD38特異性結合的人源化抗體。CD38主要表達于多發性骨髓瘤細胞表面,2015年,美國FDA批準DARA用于治療多發性骨髓瘤患者。通過對大量臨床試驗的分析,發現DARA治療多發性骨髓瘤的有效率為31%,接受治療的患者平均壽命為19.9個月。目前對于DARA的試驗正處于III期臨床,一些研究也在尋找適用于DARA治療的其它腫瘤,比如淤積骨髓瘤以及非霍奇金型淋巴瘤等等。
目前關于DARA殺傷腫瘤的分子機制了解的有很多,包括FC受體介導的效應機制,補體介導的細胞毒性反應,抗體介導的細胞毒性反應以及抗體介導的巨噬作用。另外,由于一些調節性T細胞與B細胞表面也表達CD38,因此DARA對于免疫反應也有一定的調節作用。
抗體通過FcgammaR與活化的免疫系統結合,能夠啟動抗體介導的毒性反應與吞噬作用。另外,Fc片段與其受體的結合還能夠引發腫瘤細胞內部的信號傳遞,其中包括促進細胞程序性死亡(主要為外源性細胞凋亡)。而抗體的交聯反應則能夠進一步促進這一促凋亡效應。
為了研究DARA在腫瘤細胞程序性死亡過程中的作用,來自荷蘭烏得勒支大學的Peter Boross課題組進行了深入的研究,相關結果發表在最近一期的《Journal of Immunology》雜志上。
首先,作者通過體外實驗對表達CD38的腫瘤細胞進行DARA刺激,結果顯示,DARA能夠促進腫瘤細胞的凋亡。進一步,作者發現DARA的促凋亡活性依賴于細胞表面的FcgammaR。
之后,作者通過顯微觀察,發現DARA的刺激能夠引發腫瘤細胞的聚集成簇。
最后,作者通過體內試驗證明了DARA促進腫瘤細胞凋亡的效應。